2023年，獨(dú)角獸藥企“塌房”了。

　　他們?cè)诖蠹艺J(rèn)為的最佳的時(shí)間點(diǎn)上市，享受了眾星捧月般的估值，他們惶恐但不孤獨(dú)，因?yàn)樗麄冎械暮芏嗲宄陨砀具_(dá)不到獨(dú)角獸企業(yè)對(duì)應(yīng)的估值標(biāo)準(zhǔn)。他們有的迷失了，在股價(jià)的狂歡中忽略了自身的經(jīng)營(yíng)。

　　“要得更多，付出也會(huì)更多”。這種過(guò)高的估值一定程度上“吞噬”了他們。因?yàn)楦吖乐低ǔ?duì)應(yīng)著高預(yù)期，高壓之下的他們必須步步都走對(duì)，但他們有些是新手。而且當(dāng)時(shí)大家都面臨的是百年難遇的新冠大流行，很多項(xiàng)目因此而延期，之后便是里程碑的延遲。資本對(duì)此可以同情卻無(wú)法寬容。

　　根據(jù)Choice數(shù)據(jù)庫(kù)從納斯達(dá)克市場(chǎng)篩選出了7家符合“塌房”內(nèi)涵的獨(dú)角獸藥企，他們有一個(gè)共同的前提，上市前/剛上市時(shí)市值超過(guò)10億美元，如今市值卻不足1億美元。他們從獨(dú)角獸變成“毒”角獸背后原因是什么？他們正在如何展開(kāi)自救？是否還有機(jī)會(huì)重回巔峰？

　　獨(dú)角獸走向“塌房”

　　很多獨(dú)角獸/超級(jí)獨(dú)角獸上市前一輪融資的估值或剛上市時(shí)的市值，就是其價(jià)值的最大值。

　　這一批“塌房”的獨(dú)角獸藥企有個(gè)共同特點(diǎn)，他們很多都是成立不足五年的年輕公司，在剛成立的兩三年間就完成了IPO發(fā)行，而且他們上市的時(shí)間點(diǎn)都是在生物技術(shù)泡沫的高點(diǎn)，可以說(shuō)“他們是帶著泡沫上市的”。他們上市時(shí)幾乎都沒(méi)有上市產(chǎn)品的臨床階段的公司，有些甚至只有臨床前資產(chǎn)，卻拿到了超過(guò)10億美元估值的融資。了解這一背景后，很容易理解他們這兩年發(fā)生的事情。

　　在上市前，Instil Bio（以下簡(jiǎn)稱“Instil”）是最熱門(mén)的TIL細(xì)胞療法公司之一。它當(dāng)時(shí)“熱”到什么程度？Instil招股書(shū)有一項(xiàng)數(shù)據(jù)：估值約20億美元，并將IPO的募資金額從1億美元提高到3億美元，對(duì)應(yīng)地它當(dāng)時(shí)只有一項(xiàng)治療實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床資產(chǎn)ITIL-168。

　　據(jù)了解，ITIL-168是一種自體TIL療法，最初開(kāi)發(fā)用于治療PD-1抑制劑復(fù)發(fā)或難治性晚期黑色素瘤。TIL療法，即從腫瘤組織中分離出腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞，在體外培養(yǎng)和大量擴(kuò)增后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，通過(guò)激活并增援這支“沉睡的軍隊(duì)”，重新喚醒免疫系統(tǒng)來(lái)清除腫瘤。該技術(shù)被視為細(xì)胞療法里最有潛力先在實(shí)體瘤領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破的方向。

　　支撐Instil高估值的還有其一流的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)和獨(dú)特的制藥工藝。Instil管理層是由“投資人+產(chǎn)業(yè)科學(xué)家”組建而成的，其中兩位高管來(lái)自細(xì)胞療法先驅(qū)之一的Kite Pharma；另一方面，Instil試圖利用優(yōu)化且可擴(kuò)展的制造工藝來(lái)解決TIL療法亟待解決的生產(chǎn)制備問(wèn)題，同時(shí)布局了經(jīng)過(guò)基因編輯的TIL產(chǎn)品。

　　這也離不開(kāi)當(dāng)時(shí)細(xì)胞療法賽道備受追捧的大環(huán)境。2018-2021年期間以CAR-T療法為代表的細(xì)胞基因療法融資持續(xù)火熱，連續(xù)刷新歷史記錄。以Instil為例，其在上市前兩年內(nèi)進(jìn)行了四輪累計(jì)2億美元的融資，在成立不足3年的情況下完成IPO發(fā)行，并且上市首日市值突破了30億美元。這在2020年之前的納斯達(dá)克是難以想象的。

　　兩年后的Instil不會(huì)想到IPO竟是它市值的極致時(shí)刻，自此以來(lái)，Instil進(jìn)入了股價(jià)下跌的漫漫之路。截至2023年6月28日，Instil的股價(jià)相較上市首日已跌去98%，市值約7000萬(wàn)美元。曾經(jīng)的“獨(dú)角獸”藥企儼然已經(jīng)成為投資人眼中的“毒角獸”。

　　Benitec Biopharma（以下簡(jiǎn)稱“Benitec”）同樣經(jīng)歷了從備受青睞到“塌房”的過(guò)程。2020年4月15日，Benitec宣布從澳大利亞遷居美國(guó)，并將原來(lái)發(fā)行的美國(guó)存托憑證（ADS）替換成普通股，這相當(dāng)于Benitec在納斯達(dá)克重新上市。轉(zhuǎn)換當(dāng)日該公司市值上漲到14.38億美元。

　　外界都以為Benitec趕在了最佳的時(shí)機(jī)完成股權(quán)的轉(zhuǎn)換，但誰(shuí)也沒(méi)想到那就是它所能企及的高點(diǎn)了。從當(dāng)時(shí)的情況來(lái)看，Benitec僅有一項(xiàng)用于治療眼咽肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的臨床前資產(chǎn)，代號(hào)BB-301，顯然它被過(guò)度推介了。

　　投資人追捧它的原因在于，他們認(rèn)為Benitec是基因沉默技術(shù)方向的專利，該公司正在開(kāi)發(fā)的BB-301是最先進(jìn)的基于ddRNAi平臺(tái)的遺傳藥物。ddRNAi平臺(tái)將RNA干擾與基因治療結(jié)合起來(lái)，開(kāi)發(fā)出在單次給藥后促進(jìn)致病基因持續(xù)沉默的藥物。

　　其實(shí)，無(wú)論是RNA還是基因治療在那時(shí)都是投資人頗為青睞的前沿技術(shù)，而B(niǎo)enitec的技術(shù)是兩種技術(shù)的結(jié)合，高估值就不難理解了。

　　然而這種過(guò)度青睞于Benitec而言是不可承受的。受疫情影響，BB-301的IND開(kāi)發(fā)工作的啟動(dòng)和預(yù)期完成之間存在幾個(gè)月的延遲。而在資本寒冬，如果不能按照預(yù)期實(shí)現(xiàn)里程碑，往往會(huì)迎來(lái)股價(jià)的暴跌反饋。尤其對(duì)于Benitec這種技術(shù)未經(jīng)驗(yàn)證的公司，投資人心里都沒(méi)有底。至今，Benitec的市值已經(jīng)暴跌至700萬(wàn)美元左右。與此同時(shí)，該公司的審計(jì)報(bào)告對(duì)其持續(xù)經(jīng)營(yíng)能力表示懷疑，因?yàn)槿绻换I集額外資金的情況下，Benitec的資金撐不過(guò)未來(lái)12個(gè)月（即今年三季度前）。

　　正在經(jīng)歷類似過(guò)程的“獨(dú)角獸”藥企還有Finch Therapeutics、Bolt Biotherapeutics、Black Diamond Therapeutics、Orchard Therapeutics、Kronos Bio……甚至有些“獨(dú)角獸”藥企已經(jīng)走進(jìn)了破產(chǎn)流程，如數(shù)字療法先驅(qū)Pear Therapeutics、紅細(xì)胞療法先驅(qū)Rubius等等。

　　“獨(dú)角獸”藥企靠PPT融資的模式行不通是關(guān)鍵原因，而整個(gè)生物技術(shù)的泡沫被刺破則是另一部分。由于生物技術(shù)行業(yè)的特性，在市場(chǎng)正常的情況下，Biotech們往往需要依靠大量資金的長(zhǎng)期投入來(lái)完成從技術(shù)走向產(chǎn)品驗(yàn)證的過(guò)程。而市場(chǎng)的瘋狂通常會(huì)影響B(tài)iotech自然成長(zhǎng)的進(jìn)程，導(dǎo)致“獨(dú)角獸”藥企頻出。

　　“刮骨療毒”自救

　　恒瑞醫(yī)藥孫飄揚(yáng)曾說(shuō)：“企業(yè)的發(fā)展是根據(jù)企業(yè)的節(jié)奏有序進(jìn)行，而不是根據(jù)二級(jí)市場(chǎng)的節(jié)奏，更不能天天盯著股價(jià)來(lái)經(jīng)營(yíng)。”

　　2023年“塌房”的“獨(dú)角獸”藥企們，紛紛展開(kāi)了自救計(jì)劃——在開(kāi)源和節(jié)流兩方面下功夫，可哪些能夠見(jiàn)到成效，還需要時(shí)間檢驗(yàn)。

　　微生物組技術(shù)先驅(qū)Finch Therapeutics揮淚斬馬謖。在其針對(duì)治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染（CDI）的核心產(chǎn)品CP101的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（PRISM4試驗(yàn)）重回正軌后不久，即今年1月，F(xiàn)inch決定停止該試驗(yàn)，并專注于實(shí)現(xiàn)其知識(shí)產(chǎn)權(quán)和其他資產(chǎn)的價(jià)值。盡管Finch表示相信CP101在CDI和其他適應(yīng)證方面都具有治療潛力。

　　對(duì)于任何一個(gè)藥企來(lái)說(shuō)，做出砍掉Ⅲ期臨床的決定都相當(dāng)艱難，尤其是Biotech，往往會(huì)跟隨著大幅度的市值下跌。Finch的這一決定是在其管理團(tuán)隊(duì)和董事會(huì)對(duì)多種因素進(jìn)行評(píng)估后做出的，包括獲得額外資本或合作伙伴關(guān)系的前景，PRISM4 試驗(yàn)的注冊(cè)速度比預(yù)期慢，持續(xù)未經(jīng)授權(quán)使用公司知識(shí)產(chǎn)權(quán)的有害影響等等。

　　此前Finch已做出了多般努力。比如在2022年4月、2022年9月分別宣布了實(shí)施某些費(fèi)用削減的措施，包括裁員、終止供應(yīng)商合作。同時(shí)對(duì)產(chǎn)品線進(jìn)行了戰(zhàn)略審查，并在同年11月宣布決定暫停啟動(dòng)計(jì)劃中的 FIN-211治療自閉癥譜系障礙（ASD）的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（即AUSPIRE試驗(yàn)）。

　　Finch還在年報(bào)中提醒，因?yàn)閼?zhàn)略調(diào)整過(guò)程成本高昂、耗時(shí)且復(fù)雜，如果執(zhí)行未成功可能會(huì)尋求包括解散和清算公司在內(nèi)的其他選擇。6月9日，該公司宣布將其普通股反向分割，旨在將其普通股的每股交易價(jià)格提高至使Finch能夠滿足在納斯達(dá)克全球精選市場(chǎng)繼續(xù)上市的最低價(jià)格要求。

　　令人唏噓的是，一邊是先驅(qū)Finch掙扎在生命線上下，另一邊其所在的微生物組治療市場(chǎng)卻顯現(xiàn)出高增長(zhǎng)的活力。Delvens最近的研究顯示，微生物組治療市場(chǎng)將以 31.1%的年復(fù)合增長(zhǎng)率擴(kuò)張，到 2030年將達(dá)到12億美元。所以不是行業(yè)不行了，而是先驅(qū)們被資本催熟了。但問(wèn)題的關(guān)鍵是先驅(qū)Finch還能撐到那個(gè)時(shí)候嗎？

　　在“活下去”這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)中，更年輕的Instil表現(xiàn)得更加敏銳和果敢。2022年10月31日，Instil宣布暫停ITIL-168和ITIL-306的臨床入組，原因是由于生產(chǎn)問(wèn)題導(dǎo)致ITIL-168生產(chǎn)成功率下降，部分患者無(wú)法獲得足夠的給藥劑量。Instil將采取糾正措施以提高生產(chǎn)成功率，再重啟臨床入組。

　　到12月，Instil的董事會(huì)批準(zhǔn)了其對(duì)臨床前和臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目戰(zhàn)略優(yōu)先順序的調(diào)整。這一決定涉及重新分配資源，以專注于推進(jìn)ITIL-306、CoStAR平臺(tái)和其他下一代TIL技術(shù)，同時(shí)停止ITIL-168的開(kāi)發(fā)計(jì)劃。作為該戰(zhàn)略重組計(jì)劃的一部分，Instil已將美國(guó)員工人數(shù)減少到約15人，負(fù)責(zé)領(lǐng)導(dǎo)全球業(yè)務(wù)運(yùn)營(yíng)。今年1月，該公司又宣布將其幾乎所有的研發(fā)業(yè)務(wù)（包括臨床產(chǎn)品制造和臨床試驗(yàn)業(yè)務(wù)）整合到英國(guó)曼徹斯特的工廠。

　　這些舉措給Instil帶來(lái)的最大好處，就是進(jìn)一步將其預(yù)期的現(xiàn)金跑道延伸到2026年之后，讓它能活下去，撐過(guò)這個(gè)寒冬。Instil對(duì)未來(lái)的評(píng)估相當(dāng)謹(jǐn)慎，其在年報(bào)中表示，還在評(píng)估潛在出售或租賃生產(chǎn)基地的機(jī)會(huì)，以及其他租賃設(shè)施的轉(zhuǎn)租，這將進(jìn)一步延長(zhǎng)現(xiàn)金跑道。

　　相比兩家臨床前/臨床階段的技術(shù)先驅(qū)，有商業(yè)化產(chǎn)品的Orchard Therapeutics情況要好得多，但現(xiàn)在的情勢(shì)下企業(yè)不能不未雨綢繆，Orchard也在展開(kāi)自救。

　　Orchard目前有兩款商業(yè)化產(chǎn)品，第一款產(chǎn)品Strimvelis于2016年獲得EMA批準(zhǔn)，是全球唯一被批準(zhǔn)用于兒童缺陷基因修復(fù)的療法，但由于其定價(jià)（64.8萬(wàn)美元）昂貴、患者稀少，商業(yè)化并不順利。2022年銷售額只有181萬(wàn)美元，相當(dāng)于3名患者接受了該產(chǎn)品的治療。另一款產(chǎn)品Libmeldy則于2020年12月獲得EMA批準(zhǔn)，并于2022年Q1進(jìn)行了首次商業(yè)銷售,2022年銷售額1880萬(wàn)美元。

　　基于市場(chǎng)的反饋，Orchard決定及時(shí)止損。2022年3月，Orchard宣布決定專注于嚴(yán)重的神經(jīng)代謝疾病和早期研究項(xiàng)目，并停止對(duì)罕見(jiàn)原發(fā)性免疫缺陷項(xiàng)目的投資并尋求戰(zhàn)略替代方案，包括用于治療濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征（WAS）的OTL-103、OTL-102，用于治療X-CGD和Strimvelis。為了實(shí)現(xiàn)這一新的戰(zhàn)略重點(diǎn)，Orchard還裁員了約30%的員工隊(duì)伍。此外在開(kāi)源上，Orchard于今年3月宣布進(jìn)行私募融資，初步交割完成后，收益總額約為3400萬(wàn)美元。

　　而B(niǎo)lack Diamond自救的方式有所不同。除及時(shí)終止相關(guān)項(xiàng)目外，它還將自己的突變-變構(gòu)-藥理學(xué)(MAP)藥物發(fā)現(xiàn)引擎支持的某些早期發(fā)現(xiàn)階段抗體項(xiàng)目分拆至Launchpad Therapeutics，這是一家旨在利用MAP藥物發(fā)現(xiàn)引擎進(jìn)行發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化大分子治療學(xué)，以尋求效率最大化。

　　總體來(lái)看，這些“獨(dú)角獸”藥企們大多數(shù)通過(guò)“刮骨療毒”般的自救將自己的現(xiàn)金跑道延長(zhǎng)到了2024年第三季度及之后，不過(guò)也有個(gè)別公司在今年第三季度就要迎來(lái)“撕裂”。

　　重回巔峰的機(jī)遇

　　市值千億美元的吉利德，在不到30年的時(shí)間，以近250億美元的年銷售額在2014年躋身全球TOP10藥企。它憑借的是圍繞優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域的差異化創(chuàng)新、出色的融資及資金規(guī)劃、前瞻化的精準(zhǔn)收并購(gòu)，幾大因素缺一不可。

　　尤其值得Biotech學(xué)習(xí)的是，吉利德持續(xù)的聚焦精神。無(wú)論是流感神藥奧司他韋，還是HIV創(chuàng)新藥必妥維、丙肝治愈神藥Sovaldi、Harvoni、Epclusa、Vosevi等四代產(chǎn)品，這些爆品都來(lái)自吉利德持續(xù)專注的抗病毒領(lǐng)域。

　　“獨(dú)角獸”藥企們?nèi)绾尾拍芑氐皆?jīng)的市值巔峰？

　　“事實(shí)是他們短期內(nèi)很難回到2020年-2021年上半年那樣的狀態(tài)了，因?yàn)槟嵌螘r(shí)間并不是資本市場(chǎng)的正常狀態(tài)，他們有的也不該是‘獨(dú)角獸’。”在美國(guó)做投資的業(yè)內(nèi)人士Leon表示，他們現(xiàn)在更應(yīng)該思考的是怎么讓自己活下來(lái)，而不是對(duì)回到非正常狀態(tài)抱有幻想。

　　就資本市場(chǎng)而言，當(dāng)下極度理性的資本市場(chǎng)的確對(duì)Biotech如何“殺出重圍”提出了更高的要求，但對(duì)于行業(yè)和投資者而言這卻是一次去粗取精、擠壓泡沫的機(jī)會(huì)。

　　Leon給出了一些建議：首先Biotech仍要以創(chuàng)新為上，保持對(duì)技術(shù)的敏銳度，無(wú)論是美國(guó)的Biotech還是中國(guó)的。未能跟上創(chuàng)新步伐的公司一定會(huì)發(fā)現(xiàn)在保持競(jìng)爭(zhēng)力方面很有挑戰(zhàn)性。

　　第二要聚焦管線，可以選擇大的成長(zhǎng)性賽道中未被滿足的臨床痛點(diǎn)，有差異化地、有針對(duì)性地聚集于核心管線，提升資金使用效率，以有限的資金去高效地達(dá)成研發(fā)里程碑。第三要深刻認(rèn)知合作大于競(jìng)爭(zhēng)的趨勢(shì)，全球范圍內(nèi)大合作的趨勢(shì)不會(huì)改變，要適時(shí)拓寬研發(fā)和商業(yè)化的思路，明白“抱團(tuán)取暖”優(yōu)于“單槍匹馬”。

　　特別對(duì)于中國(guó)的生物技術(shù)公司來(lái)說(shuō)，適應(yīng)監(jiān)管尤為重要，在中國(guó)監(jiān)管對(duì)于Biotech的塑造發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。更嚴(yán)格的法規(guī)出臺(tái)，尤其是與藥品審批和知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)有關(guān)的法規(guī)出臺(tái)后，一批無(wú)法適應(yīng)監(jiān)管變化的Biotech可能面臨經(jīng)營(yíng)困難，但整個(gè)行業(yè)的創(chuàng)新質(zhì)量必將隨著監(jiān)管的明晰逐漸上升到一個(gè)新的臺(tái)階。

　　潮水褪去后，具有真正技術(shù)積累、強(qiáng)執(zhí)行力的優(yōu)質(zhì)公司一定會(huì)贏得發(fā)展。“塌房”的“獨(dú)角獸”公司們也仍有機(jī)會(huì)迎來(lái)自證。